胰腺癌被称为“癌中之王”，是最难治的一种癌症。虽然近些年来靶向治疗、免疫治疗、ADC药物等新型治疗方法发展迅速，但在胰腺癌领域的进展乏善可陈。

今日，普罗维登斯癌症研究所的Rom Leidner和Eric Tran等人在顶级医学期刊NEJM上发表了一个病例[1]。他们使用靶向KRASG12D的TCR-T治疗了一位转移性胰腺癌患者，让肿瘤缩小了72%，目前已持续缓解6个月。

KRAS是人类最早发现的癌基因之一，由于其特殊的结构，长期以来一直没有有效的靶向方法。甚至有科学家一度认为，KRAS是“不可成药”的。

近些年来，虽然有AMG-510、MRTX849等KRAS靶向药诞生，并在KRAS突变的肺癌中取得了不错的效果，但它们都是针对肺癌中常见的G12C突变。在胰腺癌、结直肠癌等其它常见KRAS突变的肿瘤中，KRAS的突变类型以G12D和G12V为主[2]，目前依然缺乏有效的靶向方式。

2016年时，Eric Tran在一位转移性结直肠癌患者的肿瘤中，发现了针对KRASG12D突变的T细胞[3]。而且将这些细胞扩增回输后，患者体内7个肺转移灶全部消退。类似的方法能否应用到胰腺癌之中？

不同肿瘤中的KRAS突变类型

本次案例中的患者是一位71岁女性，她在4年前被诊断为胰头腺癌。

2018年时，她接受了4个周期的FOLFIRINOX新辅助化疗，并手术切除了肿瘤，之后还进行了4个周期的FOLFIRINOX辅助治疗和同步放化疗，但肿瘤还是在2019年转移到了她的双侧肺脏。

2020年时，患者还参与了一项肿瘤浸润淋巴细胞治疗试验，但还是没能控制住肿瘤。

2021年5月，FDA为这位患者特批了一项TCR-T的临床试验。研究人员分离获得患者自身的T细胞，向其中转入针对2种KRASG12D抗原肽的TCR分子。在环磷酰胺预处理后，研究人员把制备好的TCR-T细胞输入患者体内，并在18小时后给患者注射高剂量IL-2，以支持TCR-T细胞的扩增。

结果显示：患者的肿瘤在TCR-T输注1个月后缩小了62%，6个月后缩小了72%，仍在持续消退。而且，输注的TCR-T细胞在患者体内持续存在，3个月时能占到全部外周血T细胞的3.3%，并能对KRASG12D抗原肽产生反应，6个月时依然占外周血T细胞的2.4%。

肿瘤在TCR-T治疗后持续缩小，TCR-T细胞在患者体内持续存在

治疗过程中，安全性也十分良好。患者仅出现过一些预期毒性反应，比如与环磷酰胺预处理相关的恶心和骨髓抑制，以及与大剂量IL-2治疗相关的低血压、转氨酶升高、寒颤、发热和疲劳，没有出现与TCR-T相关的不良反应。

目前，研究人员已经开始了一项新的小型研究，以进一步测试通过TCR-T靶向“热点”突变的治疗方法。

参考文献：

[1]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

[2]. Hofmann M H,Gerlach D, Misale S, et al. Expanding the Reach of Precision Oncology byDrugging All KRAS Mutants[J]. Cancer Discovery, 2022.

[3]. Tran E, RobbinsP F, Lu Y C, et al. T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer[J].New England Journal of Medicine, 2016, 375(23): 2255-2262.